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Compréhension du fonctionnement de systèmes multi-cellulaires intégrant le niveau moléculaire et les interactions avec leur voisinage

Les approches biologiques aux différents niveaux cellulaires génèrent de grandes masses de données hétérogènes qu'il convient d’organiser et d'intégrer pour appréhender les ensembles multi-cellulaires. Prendre en compte cette complexité nécessite une stratégie de reconstruction des données, de modélisation et de validation des modèles. Il s’agit de modéliser aussi bien la morphogénèse que des organisations fonctionnelles, ouvrant la possibilité d’un contrôle des processus biologiques, par exemple à des fins thérapeutiques. Dans ce but, il faudra accéder à leur dynamique spatio-temporelle et identifier théoriquement et expérimentalement les émergences et rétro-contrôles, en intégrant les niveaux d’observation intra-cellulaires (moléculaires et génétiques), cellulaires et multi-cellulaires. La stabilité dynamique et la robustesse de ces systèmes seront étudiées, ce qui permettra d’aborder les transitions vers les états pathologiques.
  • Mots-clés : intégration de données, dynamiques moléculaires, modélisation multi-échelle, sensibilité aux perturbations, stabilité et transition dynamique, morphogenèse, émergence et rétro-contrôle, organisation multi-cellulaire, organisation fonctionnelle, paramètres pertinents et qualification des mesures.
  • Grands défis
    • Intégration et couplage des processus intra-cellulaires (moléculaires et génétiques) et cellulaires dans la multi-cellularité.
    • Mise en évidence et rôle des perturbations locales dans la stabilité et les dynamiques des organisations multi-cellulaires


Les approches biologiques aux différents niveaux cellulaires génèrent de grandes masses de données éparses, incomplètes et bruitées ; exprimées dans des cadres théoriques disparates. L’articulation de ces données est aujourd’hui un enjeu majeur pour transformer ces données en connaissances. C’est de plus un pré-requis pour la modélisation multi-échelle d’organisations multi-cellulaires.

Multi-cellularité s'entend sans préjuger de l'identité ou des propriétés des cellules et concerne toute population de cellules en train de se constituer ou constituée où les cellules sont directement ou indirectement en interaction.

L’ensemble de cette démarche devra permettre d’accompagner le passage de modèles phénoménologiques vers des modèles explicatifs. Prendre en compte cette complexité nécessite une stratégie de reconstruction des données, de modélisation et de validation des modèles.

  • Données : qualification des données aux niveaux d’observation moléculaire, génétique, cellulaire et multi-cellulaire et accès expérimental à la dynamique spatio-temporelle des processus.
  • Modèles : formalisation de modèles à un niveau d’organisation donné, intégration de ces modèles dans des modèles multi-échelle et mise en évidence des processus d’émergence et de rétro-contrôle à l’œuvre dans ce contexte.
  • Validation de modèles : protocoles expérimentaux pour la mise à l’épreuve des modèles et identification des mesures pertinentes associées aux classes de modèles.

Résultats attendus

Modéliser aussi bien la morphogénèse que des organisations fonctionnelles et décrire la stabilité dynamique et la robustesse de ces systèmes. Aborder les transitions vers les états pathologiques. Permettre un contrôle des processus biologiques à des fins thérapeutiques. Ceci passera notamment par :

  • l’articulation des ontologies sous-jacentes aux différents champs disciplinaires.
  • l’élaboration de modèles multi-échelle d’organisation pluricellulaire.
  • l’élaboration de protocoles expérimentaux compatibles avec ce cadre conceptuel.
  • la confrontation d’un modèle de morphogenèse avec l’expérience.

Grands défis

  • 1) Intégration et couplage des processus intra-cellulaires (moléculaires et génétiques) et cellulaires dans la multi-cellularité.
  • 2) Mise en évidence et rôle des perturbations locales dans la stabilité et les dynamiques des organisations multi-cellulaires.


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Pour continuer:

1 Intégration et couplage des processus intra-cellulaires (moléculaires et génétiques) et cellulaires dans la multi-cellularité.


La question de la reconstruction des données:
Identification des paramètres phénotypiques pertinents à différents niveaux d'observation (infra-cellulaire, cellulaire, multi-cellulaire).
Quelles mesures souhaite t-on ? Quelle résolution spatio-temporelle ? Quelles observations permettent d’y accéder ? Les obstacles de l’expérimentation, sont-ils franchissables (transcriptomique et protéomique). Mesure des caractéristiques phénotypiques d’une population de cellules qui moyenne la variation individuelle. Difficulté d’accéder aux mesures à l’échelle de la cellule unique.

Reconstruction (extraction et modélisation) des réseaux moléculaires et génétiques; analyse du degré de confiance et validité; caractérisation de leur dynamique spatio-temporelle et de leurs propriétés émergentes au niveau cellulaire et multi-cellulaire. En particulier les approches perturbatives seront utilisées à différents niveaux dans cette démarche.

Organisation (croissance, maintien) d'une société de cellules en fonction de différents paramètres des comportements cellulaires.
Intégration des processus sub-cellulaires et de la dynamique cellulaire (prolifération, déformations, interactions, contraintes biomécaniques, différenciation morphologique, biochimique et fonctionnelle). Intégration par la cellule de l'interaction avec son environnement local et global. Organisation multi-cellulaire et gestion des ressources.
Intégrité physique des tissus maintenue par un processus dynamique (stabilité dynamique).

En particulier ce grand défi concerne l'étude de la morphogenèse et de l'organisation fonctionnelle multicellulaire.

2 Mise en évidence et rôle des perturbations locales dans la stabilité et les dynamiques des organisations multi-cellulaires

Une perturbation locale peut modifier l'organisation globale. Inversement, une perturbation affectant la structure globale du tissu permet de nouveaux comportements individuels. Ce thème devrait aussi reprendre la question de variation et émergence.
Ce grand défi permet d'aborder la transition du système vers l'état pathologique.
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